生產(chǎn)管理是藥品質(zhì)量形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是持續(xù)穩(wěn)定輸出高質(zhì)量藥品的基礎(chǔ)。GMP生產(chǎn)管理相關(guān)條款中的落腳點(diǎn)都是防污染、防差錯(cuò)，其中風(fēng)險(xiǎn)管理及過(guò)程控制為防污染、差錯(cuò)主要的手段及措施。

本文將重點(diǎn)從生物制藥制劑生產(chǎn)工藝特性、無(wú)菌制劑生產(chǎn)管理及無(wú)菌控制等幾個(gè)方面來(lái)介紹GMP體系下生物制藥的制劑生產(chǎn)管理。

生物制藥單抗制品本身的性質(zhì)復(fù)雜，需從產(chǎn)品質(zhì)量屬性出發(fā)，基于風(fēng)險(xiǎn)建立健全的工藝控制要求，以穩(wěn)定、一致地生產(chǎn)出符合安全性、有效性要求的產(chǎn)品。應(yīng)對(duì)每一質(zhì)量屬性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)或排序，以識(shí)別關(guān)鍵質(zhì)量屬性并建立初步的控制要求，通常常規(guī)質(zhì)量屬性及污染相關(guān)屬性在不同項(xiàng)目中均可直接判定為關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

生物制藥中制劑生產(chǎn)工藝解凍方式、配液攪拌方式、溫度控制、內(nèi)毒素控制因素等可能影響生物制劑產(chǎn)品質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及要求，對(duì)于制劑生產(chǎn)灌裝，因蛋白分子的聚集及剪切力的影響，盡量選用蠕動(dòng)泵方式進(jìn)行灌裝。生物制品的凍干要求都是要保持產(chǎn)品的活性，因此對(duì)凍干工藝要求嚴(yán)格，預(yù)凍溫度、速率、時(shí)間等的控制都很重要。通過(guò)優(yōu)化凍干工藝，生物類(lèi)制品在凍干過(guò)程及保存期間的穩(wěn)定性同樣也能夠得到一定的改善。

生物制藥一般以無(wú)菌制劑水針及凍干制劑為主，與非無(wú)菌產(chǎn)品相比，無(wú)菌產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性通常還包括無(wú)菌、熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素、微粒等指標(biāo)，產(chǎn)品的無(wú)菌得不到保障或熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素、微粒超標(biāo)很可能會(huì)對(duì)患者帶來(lái)危害，且無(wú)菌檢測(cè)有一定的局限性，因此，無(wú)菌產(chǎn)品的生產(chǎn)管控尤為重要。

各國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的提出均涉及一個(gè)共同的目標(biāo)“最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品”。而為了滿足這一目標(biāo)，“污染控制措施”是一個(gè)核心要素，新CCS的提出，旨在將污染控制向著整體分析的方向轉(zhuǎn)變，避免單獨(dú)污染控制措施之間的風(fēng)險(xiǎn)疏漏或單獨(dú)污染控制措施的過(guò)度執(zhí)行，也可有效的推動(dòng)持續(xù)改進(jìn)和/或改正。

? 人是潔凈區(qū)環(huán)境的最大污染源，人員的數(shù)量和活動(dòng)量將直接影響整個(gè)潔凈區(qū)的環(huán)境質(zhì)量。人員因健康問(wèn)題，如患有傳染病、皮膚病、創(chuàng)傷等可能引入微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)精心設(shè)計(jì)并建立潔凈區(qū)人員衛(wèi)生、行為規(guī)范和人員資質(zhì)確認(rèn)程序，對(duì)人員進(jìn)行微生物知識(shí)、無(wú)菌更衣、無(wú)菌操作、取樣等有關(guān)培訓(xùn)。盡可能采用物理屏障手段，減少人員手工操作步驟，最大限度地降低人員對(duì)藥品生產(chǎn)造成污染的風(fēng)險(xiǎn)。

? 設(shè)備表面也是可能的污染源，應(yīng)明確設(shè)備的清潔和消毒方式(手工或在線)并制定書(shū)面的清潔消毒規(guī)程，規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清潔消毒程序，明確清潔和消毒使用的清潔劑和消毒劑以及清潔消毒周期。生產(chǎn)設(shè)備或系統(tǒng)應(yīng)盡可能采用密閉系統(tǒng)，其構(gòu)設(shè)計(jì)、組裝、清潔消毒和存放均應(yīng)考慮降低生物膜形成的風(fēng)險(xiǎn)。

? 單抗制品原材料及輔料特殊關(guān)注點(diǎn)主要包括：動(dòng)物源性物料風(fēng)險(xiǎn)、工藝特殊添加物去除能力、微生物(細(xì)菌、真菌)/支原體/病毒及細(xì)菌內(nèi)毒素污染風(fēng)險(xiǎn)等。單抗生產(chǎn)用耗材特殊關(guān)注點(diǎn)主要包括：工藝匹配性、相容性、外來(lái)污染控制、完整性控制等。

? 工藝規(guī)程和崗位操作法是企業(yè)生產(chǎn)技術(shù)管理的基礎(chǔ)，是組織與指導(dǎo)生產(chǎn)的主要依據(jù)，因此必須認(rèn)真編制并嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程和崗位操作規(guī)程。按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作，確保生產(chǎn)的持續(xù)穩(wěn)定。

? 廠房密封性不夠、車(chē)間布局不合理、廠房清潔消毒不徹底都可能引起微生物對(duì)環(huán)境的污染，進(jìn)而造成污染產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)從設(shè)計(jì)上考慮對(duì)微生物污染的防控，例如：人物流的合理劃分，車(chē)間功能間的合理布局，潔凈區(qū)空調(diào)系統(tǒng)、壓差、水系統(tǒng)、氣體等公用介質(zhì)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，建立廠房設(shè)施的清潔消毒要求，對(duì)消毒劑效力進(jìn)行驗(yàn)證等。

生物制劑制藥生產(chǎn)的工藝工程系統(tǒng)，涉及到人、機(jī)、料、法、環(huán)等很多環(huán)節(jié)。任何一個(gè)環(huán)節(jié)的疏忽，都有可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量。因此嚴(yán)格按照GMP的要求至關(guān)重要，不僅制定和執(zhí)行相關(guān)的規(guī)章制度及措施以保證藥品的質(zhì)量，還運(yùn)用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，系統(tǒng)的識(shí)別出所有生產(chǎn)關(guān)鍵方面并遵循同樣的原則進(jìn)行管理，從而實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量藥品的穩(wěn)定持續(xù)制造。

賦成生物制劑生產(chǎn)平臺(tái)配有先進(jìn)的進(jìn)口及國(guó)產(chǎn)隔離器生產(chǎn)線，配置一次性配液灌裝系統(tǒng)，能夠滿足2R、6R、10R、20R等不同規(guī)格產(chǎn)品的水針或凍干產(chǎn)品生產(chǎn)，歡迎各位垂詢。